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抗生剤(内服)の長期投与における耐性の発現について

炎症を伴うニキビが多く出来る治療に対して抗生物質(内服)を長期で使用するケースがあります。

抗生物質(内服)は効果が高い反面、耐性などの副作用があることが考えられるためその点を中心に調査を行い勉強会を実施しました。

今回、私たちはアクネ菌に対して有効な抗生物質(内服)の代表格であるテトラサイクリン系ドキシサイクリン塩酸塩水和物(ビブラマイシン)、テトラサイクリン系ミノサイクリン塩酸塩(ミノペン)、マクロライド系薬14員環薬(ルリッド)を中心に発売メーカーの協力を得ながら調査項目を以下の3項目に分類しました。

1)薬剤が耐性化する投与日数の目安について
2)休薬期間をどの程度空ければ効果減弱(或いは耐性化の進展)を抑制出来るか
3)薬剤による耐性化の出来やすさの比較

また、結果的にアクネ菌に対してのみに評価・判断を下す資料や情報を得ることは出来ず、抗生剤(内服)の系統的な臨床評価から全般的に解釈をし参考としたものとなります。

※参考文献は、著作権の問題からテーマ名及び代表者名を下記に一覧で表記します。

1)薬剤が耐性化する投与日数の目安について
 
現在、市中肺炎・皮膚疾患・耳鼻科疾患等各疾病の起炎菌に対して、テトラサイクリン系抗生物質の耐性が数多く報告されています。 背景には、過去より家畜の餌に大量のテトラサイクリン系抗生物資が使用されてきた事、比較的耐性を獲得し易い(参考文献2)系統であることなどがあげられます。

しかしながら、耐性菌が多数存在するにも拘わらず、臨床的応用においては現在も高い臨床効果が認められており、耐性化率と臨床の乖離が指摘されています。
 
今回、調査しました、実際薬剤の連続した経口投与がどの程度薬剤耐性(若しくは臨床的な効果の減弱)をもたらすかについては、近年の文献には記載を見つけられませんでした。

他系統の抗生物質の様に耐性化により効果が著しく減弱することなく臨床効果を発揮する背景には、テトラサイクリン系独特の耐性獲得機序(参考文献1・3)とテトラサイクリン系が持つ抗菌力以外の抗炎症効果(参考文献4)が起因しているものと推察されます。

2)休薬期間をどの程度空ければ効果減弱(或いは耐性化の進展)を抑制出来るか

上記同様、休薬による薬剤耐性の進展抑制・感受性復帰等の文献は見出すことができませんでした。

海外文献で18代継代培養にてフルオロキノロン系(オフロキサシン=タリビット)と、ビブラマイシンのin vitoroによる耐性獲得試験データは存在します。(参考文献5)

結果は、OFLX(オフロキサシン):13代でMIC値が4倍に上(上昇しても感性の域には入っている) VBM(ビブラマシン):18代培養にて耐性化は見られませんでした。

3)薬剤による耐性化の出来やすさの比較
 
抗生物質の薬剤耐性機序を整理してみます。
 
 *薬剤排出ポンプの獲得
 *薬剤作用部位の変化
 *作用部位までの薬の透過性低下
 *抗生物質を不活性化する酵素の獲得
 *抗生物質によって不活性化される酵素の代替酵素

  などが古くより知られていました。

以前は一般的にβラクタム薬の様に不活化酵素を産生するタイプのものは、耐性化とともに全く効果が無くなるという意味で、耐性が速い(出来やすい)とされていたり、逆に排出ポンプ耐性や膜透過性の低下による耐性機序の薬剤は耐性化がゆっくりである等の説が唱えられていました。

しかし、近年耐性の誘導機構(参考文献6)やプラスミドにおる耐性遺伝子の伝搬などが発見され、その耐性獲得のメカニズムも単独ではなく組み合わせによる獲得であったり、比較する最近の種類によっても耐性化がまちまちであり、多種多様な様相を呈する様になっています。

そのような意味で、各薬剤間での耐性傾向を比較する事は難しく、各抗生物質の投与期間(あるいは休薬期間)を総論として規定している記載は見出す事が出来ませんでした。

アクネ菌に対する耐性の進展を比較するデータを調査しましたが、残念ながら、明確に薬剤間での比較となるデータを見つける事は出来ませんでした。

▼参考文献

参考文献1:テトラサイクリン系抗菌薬 新規tigecyclineも含めて;細川直登
参考文献2:テトラサイクリン系抗生物質 – Wikipedia
参考文献3:テトラサイクリン排出タンパク質の立体構造と輸送機構に関する遺伝子工学的、タンパク質工学的研究
参考文献4:にきびに対する内服療法;山田秀和
参考文献5:2000年発行 タイトル(和)炭疽菌Sterne株(Bacillus anthracis Sterne)のオフロキサシンおよびドキシサイクリンに対するin vitro耐性獲得試験
参考文献6:検査や化学療法を混乱させる薬剤耐性菌の狡猾な耐性誘導機構-グラム陰性菌の耐性誘導を中心として;花木秀明
参考文献7:耐性菌の誘因と発生機序-抗菌薬耐性菌はどのようにして生み出されるのか;澤田真嗣

糖尿病治療薬

糖尿病治療薬には、その作用のしくみの違いにより様々な種類があります。

①ブドウ糖の吸収をゆるやかにする薬
②インスリンの働きを改善する薬
③インスリンの分泌を促進する薬
④配合薬

それでは始めに、糖尿病発症のしくみを整理してみましょう。

次に発症のしくみから糖尿病治療薬がどこに作用するのかを確認しましょう。

最後に現在、糖尿病治療薬をご使用の方はご自身の服用されているお薬がどの分類かを確認してみてください。

資料提供:日本ケミファ株式会社
とてもわかりやすい資料制作に感謝いたします。

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